Paul Mischel, descubridor de una nueva causa del cáncer: “Será posible curarlo en muchas personas” | Salud y bienestar

Cuando los nazis invadieron Austria en 1938, el adolescente judío Theodore Mischel huyó con su familia hacia Estados Unidos justo a tiempo de evitar ser asesinados. El joven regresó a Europa ya como soldado estadounidense y sobrevivió milagrosamente a la Segunda Guerra Mundial. Se salvó de combatir en la batalla de las Ardenas, una de las más mortíferas de la contienda, porque contrajo paperas. Había esquivado la muerte dos veces, pero años más tarde se cruzó en su camino un tumor de estómago letal y dolorosísimo. Su hijo, Paul, que entonces tenía 14 años, decidió que estudiaría Medicina y dedicaría su vida a luchar contra el cáncer. Quería “mirar al enemigo a los ojos”. Hace cinco meses, su equipo descubrió que unos misteriosos y diminutos círculos de ADN aparecen en las células de más de la mitad de los pacientes con tumores muy agresivos. Mischel, nacido al norte de Nueva York hace 62 años, dirige un consorcio internacional con una financiación de 25 millones de dólares para solucionar el enigma de estos circulitos de ADN. A su juicio, su trabajo “podría revolucionar el tratamiento de hasta un tercio de todos los pacientes con cáncer”.Mischel, de la Universidad de Stanford, ha visitado Madrid para participar en un simposio organizado este jueves por la Fundación CRIS Contra el Cáncer, una entidad sin ánimo de lucro que ha anunciado una inversión de 11 millones de euros para financiar proyectos de investigación oncológica. El médico estadounidense, miembro del comité científico internacional de la fundación española, hizo en 2014 un descubrimiento trascendental. El manual de instrucciones de la célula humana, el ADN, está en su mayoría almacenado en paquetes, los cromosomas. En 1965, investigadores en Estados Unidos y en Reino Unido detectaron un enigmático ADN circular extracromosómico, cientos de veces más pequeño, en las células de personas con tumores. Durante medio siglo, este material genético libre se consideró inusual e insignificante. Hasta que el equipo de Mischel reveló hace poco más de una década que ese ínfimo ADN fuera de los cromosomas estaba vinculado a cánceres muy agresivos. Hace cinco meses, anunció que esas moléculas escurridizas están omnipresentes en las personas con los tumores más letales. Es un nuevo paradigma. Mischel lo compara con el descubrimiento de que la Tierra no era el centro del universo.Pregunta. Usted quería “mirar al enemigo a los ojos”. ¿Qué ha visto en esa mirada durante estas décadas?Respuesta. He visto su indiferencia. Son nuestras propias células que dejan de escucharnos y se cuidan a sí mismas, no a nosotros. Y he visto el horror. Es aterrador: nuestras propias células se declaran en rebeldía, por eso es un problema enorme. Esas células somos nosotros, pero ya no completamente nosotros. Vamos a tener que ser muy inteligentes para prevenir que ocurra, para detectarlo temprano si finalmente ocurre y para tratarlo de manera mucho más eficaz. Y creo que será posible curarlo en muchas personas, ya lo estamos viendo.P. ¿Este ADN circular extracromosómico es un desencadenante del cáncer o una consecuencia de un tumor ya existente?R. No es solo una consecuencia, es un desencadenante. Hemos estudiado a personas con esófago de Barrett [un trastorno provocado por el reflujo ácido del estómago, que aumenta el riesgo de tener un tumor maligno de esófago] y, si tenían niveles más elevados de ADN extracromosómico, después llegaba el cáncer. También tenemos pruebas en ratones de su mecanismo biológico, que demuestran que es un evento transformador que causa cáncer. Es un desencadenante.P. Este ADN circular se identificó en 1965, pero hasta 2014 se pensaba que era excepcional y no tenía importancia.R. Teníamos un mapa del genoma humano en alta resolución, pero procedente de células normales de personas sanas. Se infería que lo que detectabas en una célula cancerosa estaba en el mismo lugar que en una célula normal, pero resulta que no. A menudo, esos genes que estaban impulsando el cáncer no estaban donde creíamos que estaban según el mapa [dentro de los cromosomas]sino que estaban en elementos de ADN extracromosómico.P. Usted compara el antiguo paradigma del cáncer centrado en los cromosomas con el viejo mapa del sistema solar del astrónomo Ptolomeo, con el planeta Tierra en el centro. En ese ejemplo, usted es Nicolás Copérnico, que situó el Sol en el centro.R. Eso sería mucho decir. Digamos simplemente que soy una persona que se sintió inspirada por Copérnico y se hizo esta pregunta: ¿Dónde están realmente las cosas en el genoma del cáncer? El mapa era erróneo.P. Hace cinco meses su equipo publicó un estudio que reveló que este ADN circular se encuentra en el 17% de los pacientes de cáncer analizados, pero el porcentaje supera el 50% en las personas con algunos tumores muy agresivos, como el de mama HER2+ y el glioblastoma en el cerebro.R. Y en muchos otros tipos. Por fin pudimos tener una idea clara de cómo de frecuente era esto. Y la respuesta es: muy frecuente.P. ¿Y el ADN extracromosómico es el desencadenante de todos esos tumores?R. No creo que podamos afirmar eso. Lo que sí podemos decir es que está presente en todos esos cánceres. Si además tienes en cuenta nuestros otros datos, que muestran que el ADN extracromosómico puede ser un factor que causa cáncer, entonces creo que podemos asumir, con relativa certeza, que en algunos de estos pacientes fue el evento causante. También estamos viendo que el ADN extracromosómico puede convertirse en un problema al provocar la resistencia a un tratamiento contra el cáncer. Estos círculos son una de las formas que tiene la naturaleza para cambiar rápidamente los genomas. Y eso es exactamente lo que está ocurriendo, tanto para provocar un cáncer como para generar resistencia a los tratamientos.Paul Mischel, catedrático de Patología en la Universidad Stanford (EE UU), este jueves en la Fundación Ramón Areces en Madrid. Jaime VillanuevaP. Usted tiene 25 millones de dólares para investigar este ADN circular. ¿Qué preguntas quiere responder con ese dinero?R. Nos hemos propuesto responder varias cuestiones: ¿Cómo se forma? ¿Cómo funciona? ¿Qué cosas salen mal para que esto ocurra? ¿Cómo evoluciona y cómo hace que evolucione el cáncer? ¿Cuál es su papel en el desarrollo de resistencia a los tratamientos? ¿Cómo afecta al sistema inmunitario? ¿Se podría encontrar una manera de activar el sistema inmunitario contra este ADN extracromosómico? Y, por último, ¿podemos desarrollar nuevos tratamientos? Todavía queda mucho trabajo por hacer, pero ya hemos empezado a transformar lo que sabemos de algunos de los cánceres más agresivos.P. Uno de sus amigos tenía un glioblastoma y le dijo a usted: “Hagas lo que hagas, hazlo rápido, porque la gente como yo no tiene mucho tiempo”. ¿Cuándo veremos tratamientos dirigidos al ADN extracromosómico?R. El primero ya está en ensayos clínicos en pacientes. Es un fármaco dirigido a una proteína llamada CHK1 y lo está probando una empresa que fundamos, llamada Boundless Bio. Y hay más en camino. Necesitamos desarrollar tratamientos más eficaces, porque estos son los pacientes que se están quedando atrás. Pacientes como mi padre, que probablemente tenía este ADN extracromosómico. Él tuvo cáncer de estómago, un tipo de tumor en el que alrededor del 38% de los pacientes tiene estos círculos. Y, en los casos realmente agresivos, aún más. El de mi padre fue muy agresivo.P. ¿Ese fármaco funciona?R. No lo sabemos, se está probando.P. ¿Funciona en ratones?R. Sí, funciona muy bien en ratones y ahora se está probando en personas. Confío en que vamos a tener tratamientos eficaces para pacientes con tumores impulsados por este ADN extracromosómico.P. La página web de su consorcio afirma que podrían “revolucionar el tratamiento de hasta un tercio de todos los pacientes con cáncer”. ¿Lo cree? ¿Una tercera parte de todos los pacientes?R. Lo creo. En el estudio que publicamos hace cinco meses vimos que este ADN circular estaba en el 17% de todos los cánceres, pero esos datos correspondían sobre todo a tumores en fases iniciales. Ahora sabemos que, a medida que avanza el cáncer y la metástasis, la frecuencia aumenta. Desconocemos cuál es el porcentaje máximo.P. ¿Es teóricamente posible tener un solo fármaco para esa tercera parte de los cánceres?R. Ese ha sido el sueño de todos, tener un fármaco que funcione en estos tipos de cáncer. Creo que está en el ámbito de lo posible que desarrollemos fármacos que funcionen en tumores que tienen ADN extracromosómico, independientemente del tipo de cáncer. En este campo hemos aprendido que la mayoría de los tumores malignos, cuando no se detectan muy pronto, generalmente requieren múltiples fármacos. Así que, por supuesto, también vamos a tener que investigar esta posibilidad.P. En las últimas semanas, el Gobierno de Donald Trump ha cancelado o congelado miles de millones de dólares dedicados a financiar la ciencia. ¿Usted tiene algún problema con los recortes de Trump? [Los 25 millones de dólares de su consorcio proceden del Instituto Nacional del Cáncer de EE UU y de la organización británica Cancer Research UK].R. La investigación sobre el cáncer es absolutamente importante. Lo que más temen la mayoría de las personas es el cáncer. Es una plaga. Es una peste para la humanidad. No hay nada más importante y creo que es fundamental que pongamos todos nuestros recursos en ayudar a los pacientes y en la investigación, que es el corazón de esa ayuda. Es una obligación. A quien hay que escuchar es a las personas cuyos hijos, hermanos, parejas, padres… están sufriendo por el cáncer. Las personas como yo no hacemos este trabajo para nosotros mismos. Nos motiva cambiar las cosas, porque este es uno de los mayores problemas a los que se enfrenta la humanidad. Así que mi respuesta es que lo correcto en este momento, tanto en Estados Unidos como en el resto del mundo, es esforzarnos al máximo para aliviar el sufrimiento causado por el cáncer, para descubrir cómo prevenirlo, cómo diagnosticarlo pronto, cómo tratarlo de manera más eficaz. Nada es más importante.P. ¿También hay recortes en la financiación de la investigación del cáncer con el Gobierno de Trump?R. No sabemos qué va a suceder, en realidad, y esa incertidumbre es una situación muy difícil. Debemos dejar muy claro que la financiación de la investigación sobre el cáncer es esencial. Creo que la mayoría de las personas lo considera así, porque no conozco a nadie cuya familia no esté golpeada por el cáncer.